紅豆杉提取物
一、基本資料
【植物名稱】紅豆杉
【英文名】Paclitaxel
【來源】紅豆杉的樹皮
【資源分布】紅豆杉為裸子植物，屬于冰川活動時期的孓遺植物。它的生態環境，散生于常綠闊葉林或針闊葉混交林，分布雖廣，但數量稀少，種群密度小，自身繁殖力弱，生長速度很慢。目前，紅豆杉科紅豆杉屬植物僅存11種，我國有4種1變種。它們是：東北紅豆杉（Taxuscuspidata Sieb.et Zucc）、西藏紅豆杉（Taxus wallichianaZucc.Cheng et L.K.Fu）、云南紅豆杉（Taxus yunna－nensis Cheng et L.K.Fu）、中國紅五杉（Taxus chinensis（Pilg）Rehd、南方紅豆杉Taxus chinensis var.mairei（Leme eet levl.）S.Y. Hu。
【有效成分】其葉含紫杉堿二萜化合物，紫杉寧、紫杉寧A、紫杉寧H、紫杉寧K、紫杉寧L、金松黃酮、坡那留酮A、蛻皮留酮、金松雙黃酮、揮發油、糖等。莖皮：含具有抗白血病及腫瘤作用。枝：含紫杉堿，心含紫杉素。
【功效】具有廣譜抗癌活性，主要用于治療卵巢癌、乳腺癌、子宮癌、非小細胞肺癌等腫瘤疾病。
【質量標準】以的含量為標準。
二、提取方法
由于在紅豆杉屬樹皮中含量僅為0.01%，每提取1公斤要砍剝1000-2000棵樹的樹皮，按照目前的資源及需求，直接從樹皮中提取是不現實的，目前有以下幾種制取方法。目前用超聲提取的方法可以加速提取的時間，提高得率。相關研究人員已經證明！
1．人工合成
◢全合成
全合成已獲得成功，這是有機合成上的一大偉績，但合成路線復雜，成本昂貴，目前，僅有理論意義，尚無實用價值。
◢半合成
從長遠看，半合成是解決資源問題的有效辦法。從再生的紅豆杉植物枝葉中提取分離和其它本身無活性的二萜類化學成份，例如，含量較高的紫杉烷，以紫杉烷二萜作為前體半合成。這樣，可以解的供應危機。在紅豆杉植物枝葉中10-去乙酰-漿果赤霉素Ⅲ含量較豐富，提取簡單，而且枝葉可以再生。10-去乙酰-漿果赤霉素Ⅲ是的前體物，這樣，我們可以選擇10-去乙酰-漿果赤霉素Ⅲ作為半合成的原料。
2．生物合成
通過真菌生產也是對紅豆杉植物資源開發利用的一個較好的途徑。目前，已從紅豆杉樹皮中分離出200多種微生物，其中，一些內生真菌已被證實能產生。
3．細胞組織培養法
細胞組織培養法就是將紅豆杉植物的幼莖、形成層或樹皮的愈傷組織誘導，進行繼代培養，再建立細胞的懸浮培養，進而擴大培養，生產。這種人們所期望的商業化生產的優選方法，可以確保產物無限、連續、均勻地生產，不受病蟲害、季節的影響，在生物反應中大規模培養，并通過控制培養條件誘導出大量的；所得的產物比從植物體內直接提取，可簡化分離、化的步驟；同時，還可以生產出半合成的前體及其他有抗癌活性的原植物體內不含有的化合物。目前，國內外在分化細胞株系和培養條件方面作了不少工作，摸索了外植體、光照、培養基組成等因素對細胞培養及生產的影響，從而可望實現紅豆杉細胞培養生產的突破。
三、研究及應用狀況
早在1856年Lucas就從紅豆杉（ Taxus baccata L）的葉中提取粉末堿性部分tanine。但之后的一百多年間進展很慢，直到二十世紀六十年代光譜技術飛速發展才進行比較深入的研究，此間，日本和美國分別從東北紅豆杉和漿果紅豆杉分得二十多個新的紫杉烷類二萜化合物。
1971年美國化學家Wani等從知葉紅豆衫Taxus breuifilia 樹皮中分離出高抗癌活性紫杉烷二萜化合物“”，發現“”具有的抗腫瘤作用，它能與微管蛋白質結合，形成穩定的穩管束，并使被解聚，將癌細胞停止在G2晚期或M期，抑制細胞復制，阻止癌細胞z增殖，（用通俗的話說：“就是目前能控制癌細胞生長的植物藥”），這一奇特的功效引起了NCI（美國國立癌研究所）的高度重視，促進了臨床試驗的工作進行。
臨床試驗始于1982年。1989年完成了Ⅰ、Ⅱ期的臨床，1990年進行Ⅲ期臨床，1991年NCI與美國百時美施貴寶（BMS）簽署合作研制協議，1992年NCI將轉讓給百時美施貴寶。1992年12月29日美國FDA正式批準其作為晚期卵巢癌、肺癌、子宮癌等的治療藥物上市，之后施貴寶的在美國、加拿大獲準上市。該藥從申報到批準只用了5個月時間，創造了美國新藥審批時間最短記錄。的上市立即成為性最熱點的抗癌新藥，被譽為近15年來發現的最主要的抗癌藥物。美國百時美施貴寶（BMS）公司因生產“”針劑，幾年來銷售額已接近美國煙草行業總銷售額，每年已達60億美元，超出了預測的數字。到目前為止已有40多個國家應用“”。在美國向來是施貴寶的產品，1998年在美國獲得與聯用治療卵巢癌。但近年來形勢發生了變化，美國FDA已于2000年10月同意其它廠家亦可生產制劑（作為通用名藥上市）。FDA的新決定打破了施貴寶對制劑市場的壟斷地位。到目前為止，國外除百時美施貴寶外生產藥品泰素外，還有美國Ivax公司生產的Paxene（商品名）在2000年10月上市和法國Aventis公司生產的Taxotere（多烯紫杉）在2000年先后在歐洲與日本上市，此外還有加拿大的Immune公司、荷蘭的yem Tree公司等。
我國于80年代末也組織專家開始了及紅豆杉成份的深入研究。1995年中國醫學藥物所以國產云南紅豆杉、西藏紅豆杉、東北紅豆杉、中國紅豆杉和南方紅豆杉等5種植物中成功研制出純度達98%以上的原料，北京協和藥廠和海口市制藥廠分別研制成注射液（商品名為紫素和特素），并已被批準為國家二類新藥，經京、津、滬等地醫院臨床試驗證實國產注射液的療效與國外文獻報道相當，價格卻比進口同類藥物低50%左右。
四、產品開發與生產經營公司
●提取物企業
深圳市同田生化技術有限公司、成都瑞特實業股份有限公司、瑞特生化有限責任公司、西安天誠醫藥生物工程有限公司、云南漢德生物技術有限公司（中美合資）、福建南方紅豆杉產業建設有限公司（試產）等。
表2-8-1：中國主要的制藥企業
| 企業 | 產品 |
| 北京協和藥廠 | 二類新藥（紫素）注射液（一個國產） |
海南海藥實業股份有限公司
海口市制藥廠 | 二類藥（特素）注射液（合資） |
| 上海華聯制藥公司 | 針劑（合資） |
| 北京四環制藥廠 | 二類注射液注射液 |
| 太極集團 | 四類新藥 紫滕素 注射液 |
| 四川康益生物技術制藥有限責任公司 | 四類新藥注射液 |
資料來源：國家
●開發公司
汕頭經濟特區華茵生物工程公司：生產抗癌藥物“”的工業菌種
五、市場分析
●市場需求預測
主要用于治療轉移性卵巢癌、晚期乳腺癌和非小細胞肺癌，這三類癌種中前兩類均屬女性。在發達國家和發展中國家中，這三類患者都比較普遍。估計國內外在二十一世紀的頭5年對針劑的需求量約2000萬支，需用660公斤。從國內外市場的增長屬性看，國外市場規模大且較穩定，國內市場目前規模較小但增長潛力較大。
●國內外競爭對手的分析
美國BMS公司，1992-1997年間擁有專賣權，壟斷著市場，獲得可觀的銷售回報，BMS公司的產品taxo1溶質和溶劑具有較大毒性且不溶于水，臨床應用上長期只能限于轉移性卵巢癌，至今主要用于轉移性卵巢癌、非小細胞肺癌和乳腺癌的二線治療。法國R-PR公司的產品taxotere，水溶性好，毒副作用較小，藥物生理活性較強，是taxo1的強勁競爭對手，taxotere上市較taxo1較晚，目前還不及taxo1，在下世紀中taxotere的將不斷擴大。除此兩大公司外，國外還有數家有一定實力的競爭者，如加拿大的Immune公司，荷蘭的yem Tree公司，美國的Ivax公司，這些公司的特點是擁有較強實力的科研機構，與政府有長期合作關系，不僅在本國市場上擁有優勢，還在政府支持下開展銷售。目前我國尚無實力與這些公司競爭。
國內生產的廠家如上。
我國開發起步就立足國內資源的利用，國外公司例如BMS公司比較看好中國市場，其目標一是產品在中國市場銷售，二是從中國獲得藥物原料。北京協和制藥廠是獲得衛生部新藥證書的企業，擁有年產50萬支針劑的生產線。
從國際上看美國BMS公司受資源制約，所需要的除用10-去乙酰漿果赤霉素Ⅲ（10-doacetybaccatinⅢ）經四步合成外，大部藥源仍依賴從紅豆杉提取而得，美國本土的紅豆杉受天然資源法律保護，依靠進口藥源仍是重要渠道。由于無保護，法國R-PR公司的taxotere與BMS公司是強勁競爭對手。美國BMS公司和法國R-PR公司的共性問題是關稅壁壘和資源限制，成本較高，價格難以適應醫藥產品競爭周期中的靈活機動性。
從國內市場看，資源也是明顯的制約因素，特別是含量的低微和紅豆杉植物生長的緩慢性，使資源問題更為突出。北京、上海和海南各公司實力參差不齊，發展階段不一。在此形勢下，我省依托資源的豐富性和分離提取技術的*性，在市場競爭中會獲得較好的。
目前，美國、中國與印度及南美洲的阿根廷等國為天然原料的主要生產國，歐洲（如瑞士的羅氏公司等）則為半合成的產地。美國、法國和意大利一些生物工程公司還利用“細胞培養”生產，但該工藝尚處于試驗階段。近幾年來國外醫學界不斷發現的其他新用途，這些新用途無疑會大大增加它的銷售量。2001年春季廣交會上，價格已見攀升，外商詢價較為熱切，每克外銷報價1650元。
