背景介紹
咪唑和噻唑的N-烷氧基肟醚C4和C5取代物在生物學領域研究價值非常高，比如圖1中的化合物，化合物1可用于除草劑，2可用于殺蟲劑，3和4可能用于真菌滅活。
圖1：咪唑和噻唑甲氧基肟取代物
2-(吡啶-3-)-噻唑-4-甲醛 O-甲基肟連續合成
英國劍橋大學連續流專家Steven Ley團隊近在OPR&D上報道了2-(吡啶-3-)-噻唑-4-甲醛 O-甲基肟，即化合物3的連續合成方法。
圖2：噻唑雜環化合物的傳統路線vs.新路線
新路線使用3-溴-2-氧代丙醛 O-甲基肟(7)與硫脲(5)直接合成產品3（如圖2所示）。與傳統方法相比，劍橋大學團隊構思的新路線更為快速、緊湊，而且在合成雜環衍生物方面更為的。
在此方法中，化合物3-溴-2-氧代丙醛 O-甲基肟(7)的合成是關鍵步驟，下面來看看化合物7是如何連續合成的。
一、3-溴-2-氧代丙醛 O-甲基肟(7)的三步連續合成
該方法是基于2-氧丙醛肟（9）作為主要的建筑砌塊。化合物（9）可以從三種廉價原料開始（圖3）O-甲基化為（9 ）提供甲氧基亞氨基衍生物（10）和選擇性溴化這個中間體得到zui終目標化合物（7）。
圖3：中間體肟(7)合成路線
該過程的成功得益于連續流技術的安全性和對危險中間體的掌控。下面詳細介紹使用連續流技術，針對三步反應分別進行的合成研究：
2-氧代丙醛肟(9)的合成
圖4：2-氧代丙醛肟(9)的釜式合成
2-氧代丙醛肟(9)的合成雖然有三種途徑，通過對三種不同工藝的研究對比，路線B 連續流的方案。實驗研究發現，溫度和混合效果對產物的質量影響很大，使用連續流微反應技術收率可達88%、純度94%。
圖5：2-氧代丙醛肟(9)的連續合成
2. 2-氧代丙醛 O-甲基肟(10)的合成
2-氧代丙醛肟(9)和*在堿性條件下反應很容易生成 2-氧代丙醛 O-甲基肟(10)，但此步反應的放熱量達到1870J/g，絕熱溫升超過1100K。對這類強放熱反應，微反應技術可以很好地控制反應熱。實驗結果表明，該反應使用連續流微反應技術優化后收率達到72%。
圖6：2-氧代丙醛 O-甲基肟(10)的連續合成
3. 3-溴-2氧代丙醛 O-甲基肟(7)的合成
在釜式反應中，溴化反應速度快、選擇性差、過程難控制、環境污染大且放大困難。使用微通道連續流優化后，原料從溴/甲苯溶液變為純溴，收率達到80%，選擇性超過95%。該溴化過程不但省掉了溶劑的使用，收率和選擇性都大大提升。
二、 目標產物2-(吡啶-3-)-噻唑-4-甲醛 O-甲基肟(3)的合成
3-溴-2氧代丙醛 O-甲基肟(7)不穩定、無法長時間保存，的方法是產出后直接消耗掉，可以避免分解帶來的安全風險。劍橋團隊將所有反應路線集成為一整條連續流生產路線，不穩定中間體即時產出即時消耗，目標產物（3）的產出量可達273g/day。
圖7：目標產物2-(吡啶-3-)-噻唑-4-甲醛 O-甲基肟(3)的多步全連續合成
實驗小結
l 利用微反應器可以實現多步反應的連續合成；
l 微反應器可以地應對多相體系的傳質要求；
l 微反應體系解決強放熱體系的安全問題；
l 全連續過程有效應對中間體不穩定的過程；
l 微反應技術控制反應時間和反應溫度，提升反應選擇性。
參考文獻：DOI: 10.1021/acs.oprd.8b00095
康寧反應器技術
康寧微通道反應器以其本質安全、的傳質傳熱、無縫放大等特性，可以解決釜式生產中普遍存在的危險性高、反應時間長、選擇性差和難以放大等難題。
多步連續合成的即產即用模式，省去了中間體后處理的繁瑣工序，節省了運輸和儲存所帶來的費用，更是避免了強活性中間體可能帶來的安全風險。
